Лечение оппортунистических инфекций при иммунодефиците

Смотри еще: Антибиотико- и химиотерапия инфекций у детей (В.К. Таточенко, Москва, 2008)

О значении оппортунистических инфекций

Возбудители оппортунистических инфекций вызывают серьезную патологию у иммунодефицитных лиц, тогда как, для большинства населения, в т.ч. в раннем возрасте они угрозы не представляют. В данной главе из возбудителей оппортунистических инфекций описаны грибы, некоторые вирусы, простейшие и микобактерии, тогда как остальные бактерии включены в Главу 9, т.к. они же являются возбудителями нозокомиальных инфекций.

Повышение интереса к оппортунистическим инфекциям связано с внедрением в практику методов иммуносупрессии для лечения злокачественных и лимфопролиферативных заболеваний, трансплантации костного мозга и солидных органов. Не меньшую проблему представляют — эти инфекции для ВИЧ-инфицированных, а также детей с первичными формами иммунодефицита. Именно в этих группах детей оправдана диагностика оппортунистических инфекций, их лечение и профилактика.

В то же время, диагностика оппортунистических инфекций без должных показаний, т.е. у детей без признаков иммунных дефектов и соответствующих клинических проявлений, совершенно не оправдана. Выявление этих возбудителей, как и антител к ним у иммунокомпетентных лиц, тем более у здоровых, не имеет клинического значения. Неоправданно широкое использование этих методов в последние годы породило буквально «тревожную эпидемию», сопровождающуюся не только повторными не нужными анализами (далеко не самыми дешевыми), но и, подчас, неоправданными курсами терапии (далеко не безразличной). Педиатры намного чаще встречаются с обеспокоенными родителями здоровых детей, у которых выявлены лабораторные маркеры ЦМВ, пневмоцист, грибов и т.д., чем с вызванными этими возбудителями инфекциями. Кстати, та же картина наблюдается и с широко распространенными возбудителями (стафилококки, вирус простого герпеса I и II типа, микоплазмы, хламидии), лабораторные признаки которых, даже без соответствующей клинической картины некоторые педиатры рассматривают как угрозу здоровью и проводят «лечение анализов».

Возбудители грибковых инфекций

Грибы изобилуют в окружающей нас природе, строениях, продуктах, постоянно сожительствуя с нами. Их инвазия эффективно контролируется системой клеточного иммунитета, а также бактериями-комменсалами. Именно поэтому диагноз инвазивной грибковой инфекции должен явиться поводом для иммунологического обследования.

Аспергиллы

Aspergillus ssp. — распространенные плесневые грибы, с которыми человек находится в постоянном контакте (вдыхание спор, аэрозоля загрязненной воды). Заболевание вызывают чаще всего Aspergillus fumigatus, реже A. flavus, A. niger. Споры аспергилл у лиц с атопией нередко служат источником астмы, у лиц без атопии могут вызывать аллергический альвеолит. Заражение от человека не происходит. Инкубационный период неясен.

Лекарственная чувствительность к вориконазолу, каспофупгину и амфотерици-ну В (к последнему устойчив A. terreus), в меньшей степени к итраконазолу.

Клинические проявления. Легочный инвазивный аспергиллез (В44.0) наблюдается у больных с хронической гранулематозной болезнью, на фоне иммуносупрессии, нейтропении, при реакции трансплантат против хозяина. Легочный инфильтрат с полостью распада, часто переходит на плевру, образует наружные свищи с гнойным отделяемым шоколадного цвета.

Аспергиллома — неинвазивное разрастание гриба в легочных полостях (каверна, бронхоэктаз). Дифференцируют с абсцессом, эхинококковой кистой, опухолью.

Аллергический бронхопульмональиый аспергиллез (АБА — В44.1) возникает у лиц с атопией и хроническим заболеванием легких (муковисцидоз, бронхиальная астма). Характерны обструкция, коричневатые слепки в мокроте, летучие инфильтраты.

Диагностические тесты. Высева гриба из биоптата или гноя; высев из мокроты может иметь значение для диагноза АБА, как и эозинофилия крови, высокий уровень IgE, положительная кожная проба, IgG- и IgE-антитела и преципитины к аспергиллам.

Терапия. Амфотерицин В: в/в медленно (за 2 часа) 0,25 мг/кг с повышением ежедневно до 1-1,5 мг/кг/сут. Липосомальный амфотерицин В вводят, начиная с 1 мг/кг/сут до 3-5 мг/кг/сут. Рекомендуемая доза вориконазола для детей в/в или внутрь 6-8 мг/кг 2 раза в день в 1-й день и 7 мг/кг 2 раза в день последующие. Каспофунгин детям в/в 50 мг 1 раз в сутки (в 1-й день 70 мг). В нетяжелых случаях итраконазол внутрь или в/в 5-10 мг/кг/сут в 2 приема. При АБА: преднизолон 0,5 мг/кг/сут 1 неделю ежедневно, далее через день, лучше с итраконазолом. Аспергилломы удаляют.

Кандиды

Дрожжевые грибы Candida albicans, С. tropicalis — диморфные, они образуют длинные цепочки (псевдогифы). С. albicans обитает на коже, во рту, кишечнике и влагалище. Легкие инфекции кожи (опрелости!) или слизистой рта (молочница) часты у здоровых грудных детей, кандидозный вульвовагинит часто связан с беременностью. Кандидоз слизистых развивается часто на фоне антибиотикотерапии у грудных детей и у старших — с эндокринной патологией (диабет, аутоиммунный эндокринный синдром), при лечении астмы ингаляционными стероидами.

Лекарственная чувствительность к амфотерицину В, флуцитозину и вориконазолу (кроме С. lusitaniae). Кандиды довольно высоко чувствительны к флуконазолу, С. glabrata и С. krusei часто к нему устойчивы. К каспофунгину устойчивы С. parapsilosis.

Клинические проявления. Кандидемия наблюдается часто у детей с венозным катетером, особенно при проведении парентерального питания с включением липидных эмульсий. Она часто транзиторная, но может служить источником диссеминированного кандидоза. Инвазивные формы кандидоза, а также кожно-слизистый кандидоз развиваются только в связи с иммунодефицитом и у недоношенных детей с весом менее 1 000 г. Кандидоз глотки, пищевода и гортани, легочный (В37.1) и диссеминированный кандидоз развивается обычно у детей с врожденным иммунодефицитом, ВИЧ-инфекцией или глубокой иммуносупрессией. Бронхопульмональный кандидомикоз наблюдается у недоношенных с обильной молочницей полости рта (В37.0): инфильтраты расгут медленно, часто с абсцедированием, сопровождаются выраженными общими нарушениями и кровохарканием, плевральный выпот — геморрагический.

Диагностические тесты. Выявление почкующихся дрожжей, высев гриба с кожи или слизистых, из крови (при фунгемии), из плеврального экссудата, гифов в биоптате.

Терапия: Кандидоз кожи — см. Главу 7. При кандидозе пищевода флуконазол вводят в/в 6-12 мг/кг/сут, курс лечения — 3 недели (2 недели после очищения слизистой).

Инвазивную инфекцию лечат 6 недель, а кандидоз печени и селезенки — до 6 месяцев амфотерицином В (в/в 0,3 мг/кг с повышением до 1-1,5 мг/кг/сут), лучше в комбинации с флуцитозином внутрь (150 мг/кг/сут в 4 приема). Липосомальный амфотерицин В плохо проникает в почки и не применяют при кандидозе мочевых путей. Инфекции катетера — см. Главу 9 . При чувствительности гриба к флуконазолу его используют при инвазивных формах, каспофунгин — по жизненным показаниям. Хотя клинические критерии диагностики многими оспариваются, новорожденные с молочницей и признаками поражения легких должны получать противогрибковую терапию.

Профилактика. С учетом высокой частоты кандидоза у детей, родившихся с весом менее 1000 г, оправдала себя профилактика флуконазолом (в/в 3-6 мг/кг/сут 6 недель). Флуконазол профилактически рекомендуют при аллогениой трансплантации стволовых клеток на период нейтропении, но не у ВИЧ-инфицированных (из-за возможности инфекции С. krusei, устойчивыми к нему). Флуконазол не всегда предотвращает кандидемию у больных с длительно функционирующим центральным катетером.

Криптококки

Criptococeus neoformans — дрожжевой грибок, обитает в почве, на фруктах, в помпе голубей и других птиц, передается тараканами. Попадает в организм через органы чихания или кишечник. Гематогенная диссеминация гриба в ЦНС, кости, кожу, другие органы наблюдается, в основном, у лиц с иммунодефицитом; 5-10% взрослых со СПИД инфицированы криптококами, у детей с ВИЧ инфекцией эта цифра меньше.

Клинические проявления. Легочный (В45.0) криптококкоз у детей вызывает кашель, боли в груди и общие симптомы. Первичный аффект в легких представляет собой субплевральную гранулему — небольшой пузырек с желатинозным содержимым, часто излечивающийся спонтанно, на фоне иммуносупрессии — массивные инфильтраты. Описаны «торуломы» в легочных полостях. Диссеминированное заболевание чаще протекает как менингит с торпидным течением и выраженными или только стертыми симптомами (нарушениями поведения).

Диагностические тесты. Обнаружение гриба в крови или других в норме стерильных жидкостях, выявление антигена в крови и СМЖ с помощью ЛА, ИФА.

Терапия. При менингите и других формах инвазивной инфекции используется амфотерицин В (в/в 0,7-1 мг/кг/сут) с флуцитозином (внутрь 100 мг/кг/сут) или флуконазолом (внутрь 6-12 мг/кг/сут) минимум 2 недели с последующим приемом флуконазола в той же дозе в течение 10 недель. Альтернативная схема — амфотерицин В + флуцитозин 6-10 недель. Менее тяжелые формы поддаются лечению флуцитозином + флуконазолом внутрь. Перенесшие криптококкоз дети с ВИЧ-инфекцией должны пожизненно получать флуконазол или итраконазол ежедневно внутрь либо амфотерицин В в/в 1-3 раза в неделю. У взрослых иммунная реконституция под влиянием антиретровирусного лечения дозволяет отказаться от лечения. Данных у детей пока мало.

Прочие микозы

Приведенные выше 3 рода грибов — самые частые, но они не исчерпывают всего спектра грибковых инфекций. Приводим данные о более редких в России инфекциях.

Нокардиоз легочный (А43.0) вызывается родственными аспергиллам нокардиями (чаще N. asteroides), протекает как инвазивный с тенденцией к диссеминации, чаще у детей с хронической гранулематозной болезнью. Характерна пустулезная сыпь на коже.

Лечение: ко-тримоксазол курсами 2-12 месяцев, при поражении нервной системы — цефтриаксон, при резистентности — аминогликозиды, циклосерии, защищенные иени-циллины, линезолид.

Бластомикоз (В40) вызывается Blastomyces dermatitidis, распространен Америке, Юго-Восточной Азии, Африке, детей поражает редко, обитает у домашних животных. Входные ворота — легкие; образуется маленький первичный очаг, часто бессимптомный. Диссеминация ведет к поражению кожи и костей со свищами. Диагноз обнаружение типичных клеток в мокроте и гное.

Лечение: итраконазол, флуконазол, амфотерицин В.

Гистоплазмоз (В39) распространен в Америке и Юго-Восточной Азии; диморфный гриб Histoplasma capsulatum обитает у животных и птиц, до 30% заболевших — дети.

Обычно развивается малосимптомный первичный аффект в легких с вовлечением регионарного лимфатического узла с исходом в кальцинацию (первичный комплекс). При генерализации: милиарная пневмония (оставляет множественные мелкие кальцинаты), аденопатия, инфильтрат с распадом, внелегочные очаги (остеомиелит, менингит и т. д.). Диагностика — тест с гистоплазмином (аналогичный туберкулиновому). Лечение диссеминированных форм — амфотериции В, при менее тяжелых формах — флуконазол, итраконазол, кетоконазол.

Кокцидиоидоз (В38) вызывается Coccidioides iinmitis, распространен в Западном полушарии. Вдыхание спор обычно ведет к первичной инфекции, иногда с узловатой или мультиформной эритемой, артритами, плевритом. Первичный очаг (иногда с полостью) обычно бессимптомный. Диссеминация у больных с иммунными дефектами вызывает менингит, сходный с туберкулезным. В диагностике помогает кожная проба с кокцидиоидином.

Лечение: в тяжелых случаях — амфотерицин В.

Микобактериозы нетуберкулезные (НМБ)

Из более, чем 100 видов нетуберкулезных микобактерий (НМБ) около 10 вызывают патологию человека (А31). Чаще всего это медленно растущие Mycobacterium avium комплекс (MAC — М. avium и М. intracellulare), а также М kansasii, М. ulcerans, М. marinum. Эти возбудители широко распространены а природе; у детей без ярких признаков иммунодефицита они вызывают шейный лимфаденит (входные ворота — слизистая глотки), кожные язвы (при заражении через воду бассейна, аквариума, морскую), хирургические раны (инфекция катетера, среднего уха при тимпаностомии). У части из них, однако, выявляются дефекты в системе гамма-интерферона — интерлейкина 12, так что полностью иммунокомпетентными их считать нельзя. Диссеминироваиная инфекция MAC наблюдается только у детей с первичным или приобретенным иммунодефицитом, входными воротами является чаще всего желудочно-кишечный и респираторный тракт; при этом могут возникать очаги в костях, легких, других органах.

Быстрорастущие НМБ М. fortuitum, М. chelonae, М. abscessus вызывают поражения кожи, среднего уха. В Африке у ВИЧ+ возникают кожные поражения (язвы Бурули).

Лекарственная чувствительность MAC — к кларитромицину, азитромицину, быстрорастущие НМБ — к карбапенемам, кларитромицину, амикацину, ко-тримоксазолу, цефокситину, ципрофлоксацину, доксициклину, лииезолиду. Чувствительность к противотуберкулезным средствам in vivo может быть выше, чем in vitro, их применение оправдано, по крайней мере, до исключения туберкулезной инфекции.

Клинические проявления. У иммунокомпетентных детей шейный лимфаденит течет обычно торпидно, без температуры, лимфоузел спаивается с кожей, давая свищ. Кожные язвы также текут длительно. Диссеминированные формы (при дефектах клеточного иммунитета), проявляются лихорадкой с ночными потами, потерей веса, утомляемостью, болями в животе, поносом, анемией. MAC и М. abscessus высеваются у 10-20% больных муковисцидозом, внося свой вклад в ухудшение их состояния.

Диагностические тесты. Наиболее достоверен высев НМБ из крови или стерильных в норме жидкостей, пунктатов, гноя. Высев из не стерильных мест более достоверен при обнаружении там кислотоустойчивых бактерий.

Терапия. Шейный лимфаденит, вызванный MAC, подлежит иссечению, при неполном иссечении вводят кларитромицин или азитромицин, в комбинации с отамбутолом и рифампицииом (см. Главу 10). Легочные формы лечат так же, но в начале вводят парентерально стрептомицин или амикацин. Инфекция легких или остеомиелит, вызванные М kansasii, лечат противотуберкулезными средствами, их же применяют при кожных формах, вызванных другими медленно растущими НМБ. Кожные и легочные формы, вызнанные быстрорастущими НМБ, лечат комбинацией препаратов, к которым они чувствительны. Диссеминированные формы, вызванные MAC, лечат комбинацией противотуберкулезных препаратов (рифампиции, этамбутол) и макролидов (азитро-, кларитромицин), желательно определение чувствительности штаммов НМБ.

Химиопрофилактика. Существует рекомендация о применении кларитромицина или азитромицина у ВИЧ+ детей с резко сниженным числом CD4+ Т- лимфоцитов.

Пневмоцисты

Pneumocystis jiroveci (бывший P. carinii) — считается примитивным грибом на основании ДНК-анализа, сохраняющим также свойства простейших (например, чувствительность к противопротозойным препаратам). Организм вездесущ у млекопитающих, инфекция человека бессимптомна, к возрасту 2 лет инфицируется более 80 % детей. Патогенен практически только для лиц с дефицитом клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекция, комбинированная форма первичного иммунодефицита, глубокая недоношенность). Инкубационный период — 4-8 недель (по животным моделям).

Лекарственная чувствительность к ко-тримоксазолу, пентамидину, атовакону, дапсону, примахину.

Клинические проявления: острая или подострая пневмония (В59), в зависимости от степени подавления клеточного иммунитета, протекает с выраженной дыхательной (диффузионной) недостаточностью, одышкой до 100 в  минуту и выше, двусторонними интерстициальными изменениями на рентгенограмме.

Диагностические тесты. Выявление пневмоцист в мокроте, промывных водах, биоптате требует вмешательства лишь при типичной картине пневмоцистной пневмонии. У ВИЧ+ для выявления инфицированности пневмоцистами предложено определение уровня S-аденозилметионина, что позволяет проводить профилактику пневмонии.

Терапия: Ко-тримоксазол в/в 15 мг/кг/сут (по ТМП) 2-3 недели. Альтернатива: пентамидин в/в 3-4 мг/кг/сут, триметоприм + дапсон 50 мг/сут, клиндамицин в/в 2 400 мг/сут или внутрь 1,5-2,0 г/сут с примахином 30 мг/сут, атовакон (до 1500 мг/сут).

Профилактика: у больных с дефектами клеточного иммунитета (ВИЧ, мальабсорбция, комбинированный иммунодефицит) ко-тримоксазол 6-8 мг/кг/сут (150 мг/м2 по ТМП), аэрозоль пентамидина, дапсон 2 мг/кг/сут (макс. 100 мг/сут).

Токасоплазма

Токсоплазмоз (В58) вызывается Toxoplasma gondii — простейшим, чей основной хозяин — кошки — выделяют ооцисты, инфицируя человека. Заражаются также через недостаточно прожаренное мясо с ооцистами. Врожденная форма — см. Главу 6.

Клинические проявления. Постнатальное заражение бессимптомно, редко протекает как мононуклеоз. На фоне иммуносупрессии или ВИЧ-инфекции возможна реактивация дремлющей инфекции — энцефалит, поражение легких, генерализованной (редко).

Диагностические тесты. Диагноз свежей инфекции — выявление lgM-антител (пик — через 4 недели, сохраняются в течение 6-9 месяцев) или нарастания титра IgG-антител (с 6-8-й недели), которые остаются на всю жизнь. У ВИЧ-инфицированного с латентным токсоплазмозом уровень IgG-антител может быть не очень высоким, IgM-антитела выявляются редко, поэтому при развитии энцефалита его лечат как вызванный токсоплазмой. Помогает обнаружение ДНК токсоплазм в крови.

Терапия. Большинство случаев приобретенной инфекции в лечении не нуждается. При наличии симптомов (хориоретинит): пириметамин детям 10 мес,- 2 лет — 12,5 мг/сут, 2-6 лет — 2 мг/кг 3 дня, затем — 1 мг/кг/сут (макс. 25 мг), >6 лет — 50 мг/сутки, затем — 25 мг/сут. Пириметамин вводят с сулъфадимидином (150 мг/кг/сут), ко-тримоксазолом (6 мг/кг/сут по ТМП), спирамицином или клиндамицином в течение 4-6 недель. Удобен препарат Фансидар (сульфадоксина 500 мг, пириметамина 25 мг).

Профилактика у беременных: не есть не прожаренное мясо, не ухаживать за кошкой. Профилактический прием ВИЧ-инфицированными детьми ко-тримоксазола для профилактики пневмоцистоза обычно защищает и от заражения токсоплазмозом.

Цитомегаловирусная инфекция

Цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВ — В27.1) вызывает вирус из группы герпес-вирусов, распространенный повсеместно: он заражает большинство детей уже в раннем возрасте, передаваясь от человека человеку. Первичная инфекция у иммунокомпетентных лиц обычно бессимптомна, она оставляет пожизненное латентное носительство при наличии антител. ЦМВ инфекция плода — см. Главу 6. У лиц с иммунодефицитом, ВИЧ-инфицированных, а также у реципиентов трансплантатов и онкологических больных, получающих иммуносупрессивные препараты, ЦМВ вызывает тяжелую патологию. Инкубационный период не известен, после переливания зараженной ЦМВ крови инфекция проявляется через 3-12 недель, после трансплантации — через 4-16 недель.

Лекарственная чувствительность к ганцикловиру, фоскарнету.

Смотри еще: Антибиотико- и химиотерапия инфекций у детей (В.К. Таточенко, Москва, 2008)

0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии