Гены лактазной недостаточности передаются по наследству
Низкая активность фермента лактазы может быть наследственной.
Большое значение лактазная недостаточность имеет в раннем детстве, так как лактоза содержится в молоке, которое является основным питанием ребенка.
При дефиците фермента нерасщепленная лактоза накапливаются в просвете тонкой кишки. Повышенное осмотическое давление приводит к избыточному поступлению воды в просвет кишечника. Микрофлора в толстой кишке потребляет нерасщепленные лактозу, образуя большое количество органических кислот и углекислого газа, что еще больше усиливает поступление воды в просвет кишки. Снижается рН кала <5,5. Формируется водянистый пенистый стул с кислым запахом бродильного характера.
Дисахариды выделяются в нерасщепленном виде, как с фекалиями, так и с мочей (лактозурия). Образование избытка ионов водорода приводит к повышению их концентрации в выдыхаемом воздухе.
Лактаза-флоризин гидролаза
Способность расщеплять молочный сахар связана с активностью фермента лактаза-флоризин гидролазой (Е.С. 3.2.1.108). Лактаза-флоризин гидролаза — это основной гликопротеид мембран микроворсинок стенки тонкой кишки
Белок имеет две ферментные активности: лактазную (бета-D-галактозид гидролаза) и флоризингидролазную (гликозил-N-ацетилсфингозин глюкогидразы). Лактаза-флоризин гидролаза — это крупный гликопротеин с двумя активными центрами:
• Glu1273, катализирующим гидролиз бета-гликозидов, в том числе флоризина, гликозидов флавоноидов и пиридоксин-5′-бета-D-гликозида:
• Glu1749, катализирующим гидролиз бета-галактозидов, в том числе лактозы.
Лактаза-флоризин гидролаза кодируется геном (LCT) на 2 хромосоме
Существует несколько аллелей:
• LCT — аутосомно-рецессивная аллель, которая в гомозиготном состоянии вызывает снижение лактазной активности у взрослых;
• LCT*P — аутосомно-доминантная аллель, при которой как в гомозиготном, так и гетерозиготном состоянии лактазная активность сохраняется на протяжении всей жизни.
• если присутствует обе LCT и LCT*P аллели (гетерозиготы) — уровень лактазной активности вариабельный, но у них чаще развивается вторичная лактазная недостаточность.
При наличии в генотипе аллели LCT*P переносимость лактозы хорошая. Частота встречаемости аллели LCT*P варьирует в больших пределах в зависимости от популяции. Часто дефицит лактазы и низкая частота аллели LCT*P отмечается в странах Ближнего Востока, Юго-Восточной Азии и Африки. У народов, исторически ведущих кочевой образ жизни и занимающихся животноводством, аллель LCT*P встречается чаще. Они отличаются хорошей переносимостью молока.
Строение гена LCT
Ген LCT состоит из 17 экзонов, кодирует мРНК, копирующей 6274 нуклеотида (Genbank Х07994), и препропротеин, состоящий из 1927 аминокислотных остатков. Этот препропротеин состоит из сигнального пептида (19 аминокислотных остатков), большой про-части (849 аминокислотных остатков), зрелого белка, содержащего два каталетических центра, и С-терминального сегмента, состоящего из мембраносвязывающего домена и короткого цитоплазматического домена. Ген LCT проявляет четырехкратную гомологичность, то есть про-энзим состоит из четырех доменом с совершенно идентичным аминокислотным строением. Два гомологичных домена (домен I и домен II) образуют про-часть, которая не обладает каталитической активностью, но играет важную роль в транспортировке энзима к поверхности клеточной мембраны. Два других гомологичных домена (домен III и домен IV) составляют неактивный предшественник лактазы, имеющий два каталитических центра Glu1273 в домене III, катализирующий гидролиз р-гликозидов, и Glul749 в домене IV, катализирующим гидролиз бета-галактозидов. Высвободившийся в результате протеолиза про-энзима предшественник лактазы во время его транспортировки в цитоплазме подвергается серии О- и N-гликозилирования в результате чего и образуется активный фермент — лактаза.
Фермент лактаза
Фермент лактаза находится на апикальной поверхности щеточной каемки энтероцита, фиксированный на его клеточной мембране С-терминальным концом и обращен в просвет кишки. Высокую активность фермента обеспечивают зрелые энтероциты на вершине ворсин. Эта топография и объясняет наиболее частое возникновение лактазной недостаточности при повреждении слизистой оболочки тонкой кишки по сравнению с дефицитом других ферментов.
Активность лактазы проявляется с 12-14 недель гестационного возраста, достигая максимальных величин к 39-40 неделе.
У носителей LCT аллеля отмечается снижение активности лактазы в возрасте 6-11 месяцев и дальнейшее уменьшение к 1,5-5 годам жизни.
Вторичная лактазная недостаточность может наблюдаться при многих заболеваниях, приводящих к субатрофии или атрофии слизистой оболочки тонкой кишки.
Выраженность жалоб при непереносимости лактозы часто не коррелирует со степенью снижения фермента. Непереносимость молочного сахара связана не только с уровнем и активностью фермента, большое значение для активности лактазы имеют инсулин, гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды, а так же состояние вегетативной нервной системы. Появление клинических симптомов лактазной недостаточности также зависит от состава диеты, например, употребления лактозы вместе с жирами способствует уменьшению проявлений лактазной недостаточности.
