Противотуберкулезные средства

Препараты изоникотиновой кислоты

Изониазид и феназид — наиболее активные и широко применяемые противотуберкулезные препараты 1-го ряда. Они ингибируют ДНК-зависимую РНК-полимеразу и угнетает синтез миколевых кислот — важных структурны клеточной стенки М. tuberculosis. Оказывают бактерицидное действие на М. tuberculosis в стадии размножения и бактериостатическое — в стадии покоя, действуя и на внутриклеточные особи (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Проникают в плевральную и асцитическую жидкости, проходит через ГЭБ. Изониазид ацетилируется в печени с разной скоростью у «быстрых» (t1/2<1 ч) и «медленных» (t1/2>2,5 ч) инактиваторов. Феназид благодаря комплексообразованию с железом метаболизируется окислением минуя печень, не вызывая токсических эффектов.

Фтивазид и метазид обладают меньшей эффективностью, их используют преимущественно как альтернативные средства при непереносимости изониазида. Одновременно с препаратами назначают тиамин и пиридоксин.

Противопоказания. Гиперчувствительность, токсический гепатит, печеночная недостаточность при приеме изониазида в анамнезе, заболевания печени в стадии обострения, сердечная недостаточность II-III ст. (в т.ч. на фоне декомпенсированных пороков сердца), эпилепсия, органические поражения ЦНС.

Взаимодействия. У новорожденных — инактивация введенной вакцины БЦЖ. Увеличение риска токсичности при приеме с циклосерином, этионамидом, рифампицином и, рифабутином, пиразинамидом, фенитоином, карбамазепином, усиление действия непрямых aнтикоагулянтов, снижение эффекта кетоконазола, итраконазола, пиридоксина. ПАСК повышает концентрацию изониазида в крови, антациды уменьшают всасывание.

Изониазид (isoniazid)

Показания. Туберкулез (в комбинации с другими средствами); первичная и вторичная химиопрофилактика инфицированных и контактных по туберкулезу лиц.

С осторожностью. Склонносить к судорожным припадкам, эпилепсия, нарушение функции печени (необходим мониторинг), почечная недостаточность, низкая скорость ацетилирования (для профилактики периферической нейропатии назначать пиридоксин), порфирия, гипотиреоз, кормление грудью. При СН III степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе и стадии oбострения, XПН, полиомиелите в анамнезе, циррозе печени противопоказан и дозах выше 10 мг/кг/сут.

Дозирование. Внутрь после еды: дети 5-15 мг/кг/сут на 1-2 приема (макс. — 0,3 г/сут) или по 15 мг/кг 2-3 раза и неделю; взрослые 4-6 мг/кг/сут, при туберкулезном менингите — 10 мг/кг/сут. В/м детям по 10-15 мг/кг/сут (макс. — 0,3 г/сут), взрослым 0,2-0,3 г/сут на 1 введение — вводят при контролируемом специфической терапии на амбулаторном этапе, заболеваниях ЖКТ, невыполнении режима приема внутрь. В/в вводят по 10 мг/кг (одновременно внутрь 0,1 0,15 г пиридоксина).

Побочные эффекты. Токсический гепатит (чаще у «быстрых» инактиваторов). Периферическая полинейропатия, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания, генерализованные судороги, нарушения чунстиительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз, раздражение ЖКТ. Гинекомастия, дисменорея, кушингоид; гипергликемия; повышение системного и легочного АД, дискомфорт в животе, сыпь, в единичных случаях тяжелая лихорадка.

Форма выпуска. Таблетки 0,1, 0,2 и 0,3 г, р-р для инъекций 10% 5 мл. (Изониазид -Россия); таблетки 0,2 г (Изозид 200 — Фатол Арцнаймиттель ГМБХ, Германия).

Феназид (phenazidum)

Показания. См. «Изониазид». Хорошо переносится больными сахарным диабетом, с сопутствующими заболеваниями сердца, ЦНС и психическими заболеваниями.

Противопоказания. См. выше, гиперчувствительность к препаратам железа.

Дозирование. Внутрь после еды 7-8 мг/кг/сут (макс. 0,5 г/сут) ежедневно. Профилактика — 7-8 мг/кг/сут.

Побочные эффекты. Редко токсический гепатит, диспепсические явления при непереносимости препаратов железа.

Форма выпуска. Таблетки 0,25 г (Феназид — Россия).

Фтивазид (phtivazid)

Показания: лечение при непереносимости изониазида, химиопрофилактика туберкулеза.

Дозирование. Внутрь взрослым 1-1,5 г/сут (макс. — 2 г/сут), детям — по 20-40 мг/кг/сут в 2-3 приема (макс.- 1,5 г/сут).

Побочные эффекты редкие. Головная боль, нарушения сна, утомляемость, эйфория, учащение эпилептических припадков, неврит периферический и зрительного нерва. Тошнота, рвота, сухость во рту, снижение аппетита, гепатит. Аллергические реакции, лихорадка, кожные высыпания, кровоточивость, гинекомастия, артралгии.

Форма выпуска. Таблетки 100, 300, 500 мг (Фтивазид — Россия).

Рифамицины

Средства этой группы относятся к препаратам 1-го ряда, они действуют на вне- и внутриклеточно расположенные микобактерии, особенно эффективны в отношении быстро размножающихся внеклеточных возбудителей. В очагах поражения создает концентрации, почти в 100 раз превышающие минимальные ингибирующие для М. tuberculosis, проходит через ГЭБ. Выделяется с желчью и мочой, частично со слюной и слезной жидкостью.

Рифампицин обладает широким спектром антибактериальной активности, в частности в отношении атипичных микобактерий, стрепто- и стафилококков и Н. influenzae, в т.ч. полирезистентных, микоплазм, легионелл, бруцелл, хламидий, поэтому его применяют и при тяжелых форм некоторых других инфекций. Однако, в связи с быстрым развитием резистентности показания к применению при нетуберкулезных инфекциях должны быть очень строгими. Рифабутин в меньшей степени угнетает Р-450, более активен в отношении нетуберкулезных микобактерий и, благодаря более длительному периоду полувыведения (35-45 часов), может вводиться через день.

Противопоказания. Гиперчувствительность к рифямицинам. Желтуха, недавно (<1 года) перенесенный инфекционный гепатит.

Побочные эффекты. Боли в животе, тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, зрительные расстройства, сыпь, зуд, тромбоцитопения, гриппоподобный синдром, повышение активности AЛT, ACT, билирубина, холестатическая желтуха, гепатит, развитие порфирии. Анафилактоидные реакции, бронхоспазм, лейкопения, интерстициалышй нефрит, острая гемолитическая анемия. Возможно окрашивание мочи, слюны, слезной жидкости, контактных линз и кожи в оранжевый цвет.

Взаимодействия. У новорожденных — инактивация введенной вакцины БЦЖ. Повышение токсичности при приеме с изониазидом, этионамидом, пиразинамидом, средствами для наркоза. Индуцируя цитохром Р-450, снижают эффективность непрямых антикоагулянтов, бета-блокаторов, глюкокортикоидов, анальгентиков, противосудорожных, барбитуратов, азолов, статинов, диазепинов, теофиллинов, контрацептивов, такролимуса, тербинафина и др. Могут вызывать потенциально опасное взаимодействие с ингибиторами ВИЧ-протеаз (снижение их эффективности при повышении токсичности рифамицинов), флуконазолом, кларитромицином. Антациды и ПАСК снижают всасывание рифамицинов.

Рифампицин (rifampicin)

Показания. Все формы туберкулеза в комбииации с другими противотуберкулезными препаратами. Инфекции МРЗС или МРЭС (обязательно в сочетании с аминогликозидами или ванкомицином), легионеллез (в сочетании с эритромицином), атипичные микобактериозы, бруцеллез (с аминогликозидами и ко-тримоксазолом).

С осторожностью. Заболевания печени, контролировать ее функцию. Риск нежелательных реакций возрастает при длительном лечении, у детей раннего возраста, а также при сочетании с изониазидом.

Дозирование. Внутрь взрослым и детям 10-20 мг/кг/сут (макс.- 0,6 г/сут) однократно за 30-60 мин до завтрака (или через 2 ч после завтрака; прием жирной пищи снижает концентрацию в плазме) ежедневно или 3 раза в неделю. В/в капельно взрослым 0,45-0,6 г/сут (в 500 мл 5% р-ра глюкозы), детям 10-20 мг/кг/сут в 1 введ. в течение 3 ч. Новорожденным для профилактики кровотечения следует вводить витамин К.

Форма выпуска. Капсулы 0,05, 0,15 и 0,3 г; лиофилизат д/приг. р-ра для инфузий и инъекций 0,15 г (Рифампицин — Россия).

Рифабутин (rifabutin)

Показания. Туберкулез и микобактериозы у ВИЧ-инфицированных больных; предупреждение генерализации инфекции М. avium-intracellulare (MAC).

С осторожностью. Возраст до 14 лет. Кормление грудью. При возникновении увеита прием следует временно прекратить.

Дозирование. При туберкулезе: взрослым внутрь 0,15-0,3 г (макс. — 0,45 г) в 1 прием; при плохой переносимости — по 0,15 г 2 раза в сутки с пищей. При нетуберкулезных микобактериозах: 0,45-0,6 г/сут. Дети: 5 мг/кг/сут.

Побочные эффекты. При применении в высоких дозах и в сочетании со средствами понижающими концентрацию рифабутина, возможен увеит. При длительном применении описано бессимптомное помутнение роговицы.

Форма выпуска. Капсулы 0,15 г (Микобутин — Россия, Рифабутин — Россия, Микобутин Фармация и Апджон, Италия).

Аминогликозиды

Препараты активны в отношении быстро размножающихся микобактерий, расположенных внеклеточно. Быстро проникают в ткани и достигаю бактерицидной концентрации в туберкулезных кавернах. Основной препарат 1-го ряда — стрептомицин, остальные — 2-го ряда. Канамицин, амикацин, активны в отношении М. tuberculosis, резистентных к стрептомицину, изониазиду, ПАСК и другим средствам (кроме виомицина и капреомицина). Циклосерин слабо действует на М. tuberculosis в стадии покоя, резистентность к нему развивается медленно, нет перекрестной резистентностью с другими противотуберкулезными средствами. Резистентные к капреомицину микобактерии, как правило, резистентны к канамицину, иногда и к амикацину, но перекрестной резистентности со стрептомицином у него не отмечается.

Стрептомицин (streptomycin)

Показания. Туберкулез (в комбинации с другими препаратами 1-го ряда). Применение при других инфекциях (кроме туберкулеза) должно быть строго ограничено.

Дозирование. Детям и взрослым в/м 15 мг/кг/сут (макс. — 1 г/сут) однократно или 25-30 мг/кг (максимально 1,5 г) 2-3 раза в неделю. Курс до 2 месяца.

Форма выпуска. Порошок д/приг. р-ра для в/м введения 25, 0,5 и 1 г (Стрептомицин, Стрептомицина сульфат — Россия); пор. д/приг. р-ра для инъекций 0,1, 0,2 и 0,5 г (Стрептомицин-хлоркальциевый комплекс — Россия).

Канамицин (kanamyciri)

Показания. Туберкулез в сочетании с другими резервными препаратами. Деконтаминация кишечника перед плановыми колоректальными операциями (в сочетании с эритромицином, метронидазолом). Не использовать для лечения других инфекций.

Дозирование. В/м детям 15-20 мг/кг/сут, взрослым 1 г 1 раз в сутки ежедневно (макс. — 2 г/сут). Длительность лечения до 2-3 мес. Для деконтаминации кишечника внутрь 0,5 г 4 раза в сутки за 1-2 дня перед операцией.

Форма выпуска. Таблетки 0,125 и 0,25 г, пор. д/приг. р-ра для в/в и в/м введения 0,5 и 1 г; концентрат р-ра для инфузий 50 мг/мл, 5 и 10 мл (Канамицин — Россия).

Циклосерин (cycloserine)

Показания. Туберкулез (в комбинации с другими препаратами), в т.ч. резистентный к основным средствам. Атипичные микобактериозы, вызываемые комплексом М.avium-intracellulare, M.xenopi и др. (в т.ч. в комбинации с другими препаратами).

Предостережения. Детский возраст. Риск нейротоксичности повышается при перегревании, психическом напряжении, одновременном приеме нейротоксичных и психостимулирующих средств. Амбулаторно назначают после проверки переносимости в стационаре. Профилактически назначают глутаминовую кислоту.

Дозирование. Внутрь дети: 10-20 мг/кг/сут, взрослые по 0,25 г 2 раза в сутки (макс. — 1. г/сут) 2 недели, далее 10-20 мг/кг/сут в 2-3 приема.

Побочные эффекты. См. выше, также нейротоксические реакции, тошнота, потеря аппетита, диарея, запор, гипогликемия, аллергические реакции.

Форма выпуска. Капсулы 0,25 г (Циклосерин — Россия).

Капреомицин (capmomycin)

Показания. Лекарственно-резистентный туберкулез.

С осторожностью. Детский возраст. Нарушение функции почек (увеличивать интервалы между введениями), миастения, паркинсонизм. Следует контролировать функции» почек, печени, органов слуха и равновесия, электролитный состав крови.

Дозирование. Взрослые 15-25 мг/кг (макс. — 1 г), дети: 15-30 мг/кг/сут ежедневно 2-3 месяца. Разводят к 2 мл 0,9% раствора NaCl и вводят глубоко в/м.

Побочные эффекты. См. выше, а также нервно-мышечная блокада, аллергические реакции, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемией. Боль, инфильтраты, стерильный абсцесс в месте инъекций.

Формы выпуска. Лиофилизат для приготвления р-ра для инъекций 1 г (Капастат-Элли Лили, Германия).

Тиоамиды

Препарат 1-го ряда — пиразинамид — хорошо проникает в инкапсулированные очаги неактивен в кислой среде казеозных масс и очагах острого воспаления. В больших дозах оказывает бактерицидное действие в отношении вне- и внутриклеточно расположенных M.tuberculosis — как на метаболически активные, так и на персистирующие внутри макрофагов. М. bovis, в т.ч. М. bovis BCG к пиразинамиду устойчивы.

Этонамид и протионамид — близкие по действию пиразинамиду производные и изоникотиновой кислоты — препараты 2-го ряда тормозят развитие резистентности к другим препаратам и используются как резервные. Протионамид лучше переносится.

Взаимодействия. Повышение токсичности при приеме с изониазидом, рифампицином, циклосерином, содержащими спирт препаратами, средствами, обладающими нейротоксическим действием. Ослабление действия циклоспорина. Антагонизм этионамида и этамбутола.

Пиразинамид (pyrazinamide)

Показания. Туберкулез (в комбинации с другими средствами).

Противопоказания. Гиперчувствительность, заболевания печени и почек.

С осторожностью. Гиперурикемия, гипотиреоз, эпилепсия, психоз, диабет. До назначения определить функции печени и уровень мочевой кислоты.

Дозирование. Внутрь взрослым по 1,5-2 г/сут (25-30 мг/кг), детям 25 мг/кг/сут в 1 прием ежедневно или по 35 мг/кг 3 раза в неделю

Побочные эффекты. Тошнота и рвота; гиперурикемия, с артралгией (особенно плечевого сустава) и миалгией; порфирия, гипергликемия, дизурия, дозозависимая гепатотоксичность, головокружение, головная боль, нарушения сна, тромбоцитопения, сидеробластная анемия с эритроидной гиперплазией, лихорадка, АР.

Форма выпуска. Таблетки 0,25, 0,5 и 0,75 г (Пиразинамид — Россия); табл., п/обол. 0,5 г (Пирафат — Фатол Арцнаймиттель ГМБХ, Германия).

Этионамид (ethionamide), протионамид (protionamide)

Показания. Лекарственно-резистентный туберкулез.

Противопоказания. Гиперчувствительность, острый гастрит, язвенная болезнь, НЯК, цирроз и др. болезни печени в фазе обострения. Возраст до 14 лет (этионамид).

С осторожностью. Заболевания печени: перед назначением — исследовать функции печени и состояния ЖКТ, в период лечения — ежемесячный контроль AЛT, ACT.

Дозирование. Дети >14 лет, взрослые внутрь по 15-20 мг/кг/сут (до 1 г).

Побочные эффекты. Анорексия, тошнота, металлический привкус во рту, отрыжка тухлым, саливация, рвота; гепатотоксичность; сонливость или бессонница, галлюцинации, депрессия; кожные высыпания; нарушения менструального цикла.

Форма выпуска.

  • Этионамид — таблетки п/обол. 0,25 г (Миобид-250 — Панацея Био-тек, Региницид — Темис Медикер, Этид — Люпин лимитед, Этомид — Маклеод фарм. — все Индия).
  • Протионамид — таблетки п/обол. 0,25 (Протионамид — Россия; Люпин лимитед, Индия, Петеха — Фатол Арцнаймиттель ГМБХ, Германия, Проницид — Темис Медикер, Индия).

Синтетические препараты

Этамбутол (ethambutol)

Препарат 1-го ряда, ингибируя синтез РНК, оказывает бактериостатическое действие только в отношении размножающихся микобактерий. Внутриклеточные концентрации препарата лишь в 2 раза превышают внеклеточные. Эффект развивается через 1-2 сут. Тормозит развитие резистентности к другим средствам.

Показания. Туберкулез (в комбинации с другими средствами).

Противопоказания. Гиперчувствительность, неврит зрительного нерва, катаракта, ретинопатия, воспалительные заболевания глаз, возраст до 2 лет, ХПН.

С осторожностью. Кормление грудью. До начала и 1 раз в месяц в период лечения проверяют остроту и поля зрения, цветоощущение, при невозможности контроля применять не рекомендуется; при развитии нарушений зрения препарат отменяют.

Взаимодействия. Повышение токсичиости при приеме с этионамидом и средствами, обладающими нейротоксическим действием.

Дозирование. Дети: 15-25 мг/кг/сут (макс. — 2,5 г/сут), взрослые по 15-30 мг/кг/сут в 1 прием ежедневно, по 30 мг/кг/сут 3 раза в неделю.

Побочные эффекты. Головокружение, ограничение полей зрения, образование скотом, цветовая слепота на красный и зеленый цвета, ретробульбарный неврит, периферическая полинейропатия, парестезии, депрессия; усиление кашля с увеличением количества мокроты (в начале лечения); тошнота, рвота; аллергические реакции.

Форма выпуска. Таблетки 0,4 и 0,8 г (Этамбутол — Россия).

Парааминосалициловая кислота — ПАСК (aminosalicylic acid)

Препарат 2-го ряда — конкурируя с парааминобензойной кислотой и подавляя синтез фолата в микобактериях (в основном внеклеточного), оказывает бактериостатическое действие, слабо влияет на внутриклеточного возбудителя. Тормозит развитие резистентности к изониазиду, стрептомицину и к другим средствам.

Показания. Лекарственно-резистентный туберкулез.

Противопоказания. Гиперчувствительность, язвенная болезнь, почечная, печеночная недостаточность, гепатит, цирроз печени, амилоидоз, энтероколит (обострение), микседема (некомпенсированная), нефрит, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (в т.ч. на фоне порока сердца), тромбофлебит, гипокоагуляция, эпилепсия.

С осторожностью. Эпилепсия. Развитие протеинурии и гематурии требуют временной отмены препарата.

Взаимодействия. У новорожденных — инактивация введенной вакцины БЦЖ. Нарушает всасывание рифампицина, эритромицина, линкомицина и усвоение витамина В12 (риск развития анемии), может ослаблять эффект аминогликозидов, в сочетании с капреомицином усиливает электролитные нарушения. Не применять с пиразинамидом и хлоридом аммония.

Дозирование. Внутрь взрослым в суточной дозе 2 г на 10 кг массы тела в 3 приема, детям 0,2-0,3 г/кг/сут в 3-4 приема. В/в 3% водный р-р вводят капельно до 250 мл, далее объем доводят до 500 мл и назначают 5-6 инфузий в неделю. Растворы нельзя нагревать, т.к. препарат разрушается.

Побочные эффекты. Диспепсия, гипербилирубинемия, протеинурия, гематурия, кристаллурия, аллергические реакции. Редко: тромбоцитопения, лейкопения (вплоть до агранулоцитоза), лекарственный гепатит, В12-дефицитная мегалобластная анемия. При длительном применении в высоких дозах: гипотиреоз, зоб, микседема.

Форма выпуска. Таблетки 0,5 г; табл., п/обол. 0,5 и 1 г, гранулы д/приг. р-ра для приема внутрь 800 мг/г; р-р для в/в введ., 30 мг/мл. (ПАСК, Натрия пара-аминосалицилат — Россия); лиофилизат д/приг. р-ра для инфузий (ПАС-Н — Фатол Арцнаймиттель, Германия).

Смотри Антибиотики у детей (В.К. Таточенко, Москва, 2008).

комментарии 0
Оставить комментарий

Отправить ответ

wpDiscuz