Механизмы развития лекарственной устойчивости и методы ее преодоления

Смотри еще: Антибиотико- и химиотерапия инфекций у детей (В.К. Таточенко, Москва, 2008)Антибиотики у детей (В.К. Таточенко, Москва, 2008).

Механизмы устойчивости

Микробы, помимо истинной природной устойчивости к определенным классам препаратов, обладают способностью вырабатывать резистентность к тому препарату, который против него применяется. Под ней понимают способность отдельных штаммов бактерий сохранять жизнедеятельность при концентрациях ПМС, губительных для остальной популяции. Такие особи при лечении данным препаратом получают селективное преимущество и замещают собой чувствительную флору. Развитие приобретенной резистентности у разных микробов связано с различными процессами.

Чаще всего устойчивость бактерий (кроме стрептококков) к бета-лактамам развивается за счет фермента, инактивирующего антибиотик — бета-лактамазы (Табл. 1.2). Гены бета-лактамаз могут находиться на плазмидах, в этих случаях она передается «горизонтально» особям своего и других видов. Хромосомные лактамазы обеспечивают резистентность бактериальным клонам. Комбинация антибиотика с ингибитором лактамаз позволяет преодолевать резистентность, но ряд микробов вырабатывают бета-лактамазы, резистентные и к ингибиторам. Грам-отрицательные бактерии могут терять каналы в оболочке (порины) через которые бета-лактамные антибиотики проникают в клетку, а псевдомонады приобретают способность активно выводить проникшие туда бета-лактамы.

Табл. 1.2. Наиболее распространенные бета-лактамазы и их свойства (Источник: С.В. Сидоренко. В кн: Л.C. Страчунский и др.)

Фермент, молекулярный класс (функциональная группа) Субстрат действия Чувствительность к ингибиторам
Пеннциллиназа стафилококков класса А (2а) Пенициллины (кроме оксациллина и метициллина). +
Пеннциллиназы грам-отр. бактерий широкого спектра — классов А и D (2b, 2d) Пенициллины (природные и полусинтетические) и цефалоспорины 1-2-го поколения. +, +/-
Бета-лактамазы грам- отр. бактерий расширенного спектра (БЛРС) — классов А и D (2b, 2d) Пенициллины (природные и полусинтетические) и ЦС 1-4-го поколений. +, +/-
Цефалоспориназы (АтрС) грам-отр. бактерий — класс С (1) Пенициллины (природные и полусинтетические) и ЦС 1-3-го поколений.
Металло-бета-лактамазы (МБЛ) грам- отр. бактерий — класс В (3) Практически все бета- лактамы, включая карбопенемы

Основной субстрат, на который действуют бета-лактамные препараты — пенициллин-связывающие белки, участвующие в синтезе микробной стенки. Модификация этих белков у пневмококков снижает их чувствительность к пенициллинам, повышая МПК с 0,02 мкг/мл (чувствительные) до 1 мкг/мл (умеренно устойчивые) и 2 мкг/мл (резистентные). Появление у стафилококков особого белка (ПСВ 2а) обусловливает устойчивость к окса- и метициллину (МРЗС).

Многие микробы ферментативно инактивируют макролиды, линкозамиды, аминогликозиды, модифицируют мишени действия — тех же классов препаратов, а также гликопептидов, фторхинолонов, сульфаниламидов. 14- и 15-членные макролиды активно выводятся из микробной клетки стрептококками и рядом других возбудителей. Существуют и системы множественной устойчивости к антибиотикам, обеспечивающие возбудителям защиту от препаратов нескольких групп. Развитие устойчивости к одному препарату нередко снижает чувствительность к препаратам других групп.

Резистентность к ПМС — явление универсальное, это важнейшая проблема в лечении туберкулеза, грибковой инфекции. Появление хлорохиноустойчивых штаммов возбудителя тропической малярии создало проблемы во многих регионах Африки и Азии. Устойчивость приобретают и вирусы — ее значение особенно чувствительно в лечении ВИЧ-инфекции.

Факторы развития устойчивости и методы ее преодоления

Резистентность к ПМС имеет огромное медицинское и социально-экономическое значение. Поскольку она связана с применением ПМС, в борьбе с ней ведущая роль принадлежит тем, кто назначает эти препараты. Конечно, законодательное ограничение отпуска ПМС, регламентация их применения в стационарах, создание стандартов и протоколов лечения отдельных инфекций — важный раздел этой работы, но без активного участия врачей все эти меры не окажут должного эффекта.

Что должен предпринять врач? Прежде всего, не назначать антибиотик, не убедившись в наличии бактериального заболевания у больного. Если антибиотик назначается в предположении о бактериальной инфекции, врач обязан подтвердить свое подозрение, в противном случае, антибиотик должен быть отменен. В лечении бактериальной инфекции предпочтительны препараты с более узким спектром и коротким периодом выведения (например, пенициллины), которые создают меньший риск развития устойчивости, чем, например, макролиды, которые накапливаются в клетках и затем медленно выводятся, способствуя выработке устойчивости. Это доказано печальным опытом ряда стран, где неоправданно широкое применение макролидов привело к всплеску устойчивости пневмококков, частота которой снизилась только после сокращения необоснованного применения макролидов.

Ответственность педиатров при этом особенно высока. Наиболее распространенные возбудители (стрептококки, в т.ч. пневмококк, стафилококки, гемофильная палочка и др.) у детей вегетируют в виде особенно «плотной» популяции, воздействие антибиотиков на нее увеличивает потенциал развития устойчивости. Тесные контакты между детьми способствуют распространению устойчивых клонов микробов (Табл. 1.3) с последующей передачей их членам семьи и всему населению. Важное звено — разъяснение этой проблемы родителям с тем, чтобы снизить частоту неоправданных требований с их стороны назначить антибиотик.

Табл.1.3. Частота выделения (%) пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллинам В России ( Р.С. Козлов, 2004)

Европейская России Азиатская Россия
Детские сады 9,6 13,6
Интернаты 68.8 42,0

Смотри еще: Антибиотико- и химиотерапия инфекций у детей (В.К. Таточенко, Москва, 2008)Антибиотики у детей (В.К. Таточенко, Москва, 2008).

комментарии 0
Оставить комментарий

Отправить ответ

wpDiscuz